“微生物發酵法生產稀有人參皂苷技術”尋求合作
2017-11-16

項目背景

人參皂苷是從名貴藥材人參及其同屬植物(如西洋參、三七等)中分離到的皂苷的總稱,是人參屬植物的主要有效成份,具有多種生理功能和藥用價值,如抗腫瘤、免疫調節、保護心腦血管系統、保護神經系統、減少肝損傷、抗氧化、抗疲勞、抗衰老、促進傷口愈合、緩解老年癡呆、改善心肌缺血、抗血栓等功能,可廣泛應用于藥品、保健食品和化妝品領域。抗癌新藥參一膠囊(藥效成分為人參皂苷Rg3)是我國首個上市的一類中藥單體抗癌藥物。以原人參二醇(PPD)和人參皂苷CK為原料的藥品也已經進入臨床試驗,以各種人參皂苷為主要成分的保健品更是大量上市。

當前稀有人參皂苷的生產方法主要是通過從人參或西洋參等藥材中直接提取,或以人參總皂苷為原料通過生物法或化學法進行轉化。但稀有人參皂苷在植物原料中的含量非常低,因此上述方法存在受原料來源限制、反應步驟繁瑣、成本高、純度低或產率低等缺陷,導致人參皂苷單體市場價格高昂,例如純度為98%的原人參二醇超過100萬元/kg。另外由于生產方法的限制,無法得到足夠量、足夠純的稀有人參皂苷樣品,也嚴重限制了稀有人參皂苷作為潛在藥物的開發進程。

技術內容

1.    原理:

人參皂苷是由苷元和糖基相連而成的三萜糖苷類化合物。根據苷元不同,人參皂苷可分為3種類型:齊墩果烷型、人參二醇型和人參三醇型皂苷。苷元糖基化后可產生不同的人參皂苷。在人參皂苷合成中參與糖基化的糖基轉移酶,其作用是把糖基供體上的糖基轉移到皂苷元的C-3、C-6C-20的羥基上,從而形成具有不同藥用活性的皂苷。

本項目經過深入的挖掘,找到了多種人參皂苷生物合成中高效且特異的酶,在此基礎上,基于合成生物學的方法,將合成人參皂苷的生物途徑構建到釀酒酵母中并進一步優化其結構,從而得到了可高效生產人參皂苷及苷元的釀酒酵母工程菌株。本項目可以以單糖為底物一步發酵生產皂苷元(如原人參二醇、原人參三醇、齊墩果醇、香樹脂及稀有人參皂苷(如Rg3、Rh2、CK、F1、Rh1、Rf、Rg2等),也可以皂苷元或便宜易得的人參皂苷為底物發酵生產高價值的稀有人參皂苷。

2.    關鍵技術指標:

本項目目前已有多個產物完成了10L發酵罐的發酵試驗。96小時發酵時間內,

原人參二醇產量可達到11 g/L,純度>99.9%;

CK產量達到3 g/L,純度>99.9%;

Rh2產量達到2 g/L,純度>99%;

Rg3、Rh1、F1的產量均大于2 g/L。

需要指出,目前的發酵產量還有很大的提升空間,10L水平的產量保守估計至少有一倍以上的提升潛力。其他種類的人參皂苷和苷元目前雖未做10L水平的發酵試驗,但如需要也應可在短期內達到或超過上述水平。10L水平發酵的原料成本目前為5元左右/克產品。

技術優勢

1.    在酵母中建立起生物合成人參皂苷元的平臺技術,可在此基礎上進一步生產多種稀有人參皂苷,產品包括皂苷元及稀有人參皂苷;

2.    產物純度高,最高可> 99.9%,特別有利于新藥開發;

3.    成本低,目前10L水平發酵的原料成本僅為5元左右/克產品;

4.    產量高,且酵母是成熟的工程菌體系,產量進一步優化提升的潛力很大

5.    擁有自主知識產權,截至目前已經申請5項專利;

6.    發酵過程安全可控,且避免了農藥等任何外來污染;

7.    不受植物原料來源的限制,避免了名貴天然資源的耗竭。

知識產權

本項目申請的專利包括:

1.    一組糖基轉移酶及其應用,專利號ZL 201310658887.9,已獲中國授權,并已遞交美國、歐洲、日本、韓國、印度、加拿大、香港專利申請。

2.    幾種稀有人參皂苷的制備方法,專利申請號 201410199461.6,目前實質審查中。

3.   煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-細胞色素P450還原酶及其應用,專利申請號 201510095010.2,目前實質審查中。

4.    糖基轉移酶突變蛋白及其應用,專利申請號 201510051992.5,目前實質審查中。

5.   一組催化糖鏈延伸的糖基轉移酶及其應用,專利申請號 201510313727.X,目前實質審查中。

市場前景

據國家食品藥品監督管理局數據查詢,與人參相關的藥品、保健食品和化妝品近1000種。統計調查,目前市場上品質較好的人參價格在500/kg左右,其有效成分提取物人參總皂苷價格在1萬元/kg左右(純度>80%),純度為90%的原人參二醇價格在20萬元/kg左右,而純度為98%Rh2、CK等的價格超過40萬元/kg,98%的原人參二醇更是超過100萬元/kg,國內整個人參相關產品市場達幾十億美元。

人參皂苷可被應用于藥品、保健食品和化妝品領域。以人參皂苷Rg3為藥效成分的抗癌新藥參一膠囊2014年的銷售額達到3億元。由于稀有人參皂苷和皂苷元具有廣泛的藥理功效,因此非常有潛力應用于藥物開發。但由于稀有人參皂苷在天然植物中的含量非常少,甚至有些在天然植物中并不存在,因此產量和純度的限制成為稀有人參皂苷和苷元應用于新藥開發的一個瓶頸。一旦從生產方法上解決這一瓶頸,將打開藥物應用領域這一廣闊市場。

此外,以各種人參皂苷為主要成分的保健品也大量上市,如今幸膠囊、安普膠囊、參百益膠囊等。人參皂苷應用于美容化妝品行業,可以配制成祛斑、減少皺紋、活化皮膚細胞、增強皮膚彈性的化妝品,如瑞士的Suliswiss、韓國的雪花秀以及中國的丁家宜等品牌。

希望合作的企業類型:醫藥、食品、保健品、化妝品、微生物發酵領域的企業。

交易方式:本項目交易方式為轉讓或許可,價格面議。


聯系人:黃剛

聯系方式:021-54102058


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